COLUMVI 2,5 mg, solution à diluer pour perfusion, boîte de 1 flacon de 2,50 ml

Columvi en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) réfractaire ou en rechute, après au moins deux lignes de traitement systémique.

Hypersensibilité à la substance active, à l'obinutuzumab, ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Pour les contre-indications spécifiques de l'obinutuzumab, se reporter aux informations de prescription de l'obinutuzumab.

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

LDGCB n'exprimant pas le CD20

Les données disponibles concernant les patients atteints de LDGCB CD20-négatif traités par Columvi sont limitées et il est possible que les patients atteints de LDGCB CD20-négatif puissent présenter un bénéfice moindre par rapport aux patients atteints de LDGCB CD20-positif. Les risques et les bénéfices potentiels associés au traitement par Columvi des patients atteints d'un LDGCB CD20négatif doivent être pris en compte.

Syndrome de relargage des cytokines

Des cas de SRC, incluant des réactions mettant en jeu le pronostic vital, ont été rapportés chez des patients recevant Columvi (voir rubrique Effets indésirables).

Les manifestations les plus fréquentes du SRC étaient une pyrexie, une tachycardie, une hypotension artérielle, des frissons et une hypoxie. Les réactions liées à la perfusion peuvent être confondues avec les signes et symptômes cliniques du SRC.

La plupart des événements de SRC sont survenus après la première dose de Columvi. Des tests fonctionnels hépatiques élevés (ASAT et alanine aminotransférase [ALAT] > 3 x LSN et/ou bilirubine totale > 2 x LSN) ont été rapportés simultanément avec le SRC après l'utilisation de Columvi (voir rubrique Effets indésirables).

Les patients de l'étude NP30179 ont été prétraités par obinutuzumab 7 jours avant le début du traitement par Columvi. Les patients devraient recevoir une prémédication par un antipyrétique, un antihistaminique et un glucocorticoïde (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Au moins 1 dose de tocilizumab doit être disponible avant la perfusion de Columvi aux Cycles 1 et 2, cette dose pourrait être utilisée en cas de SRC. L'accès à une dose supplémentaire de tocilizumab dans les 8 heures suivant la précédente dose de tocilizumab doit être garanti.

Les patients doivent être surveillés pendant toutes les perfusions de Columvi et pendant au moins 10 heures après la fin de la première perfusion. Pour des informations complètes sur la surveillance, voir rubrique Posologie et mode d'administration. Il doit être conseillé aux patients de consulter immédiatement un médecin en cas d'apparition, à n'importe quel moment, de signes ou symptômes de SRC (voir Carte patient cidessous).

Les autres causes de fièvre, d'hypoxie et d'hypotension artérielle, comme une infection ou un sepsis, doivent être recherchées. Le SRC doit être pris en charge en fonction de l'état clinique du patient et conformément aux recommandations de prise en charge du SRC présentées dans le Tableau 3 (rubrique Posologie et mode d'administration).

Syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires

Des cas graves de syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires (ICANS) pouvant engager le pronostic vital ou entraîner la mort sont survenus à la suite de l'administration de Columvi (voir rubrique Effets indésirables).

Des ICANS peuvent survenir concomitamment à un SRC, après résolution d'un SRC ou en l'absence de SRC. Les signes et symptômes cliniques de l'ICANS peuvent comprendre, sans toutefois s'y limiter, une confusion, une diminution du niveau de conscience, une désorientation, des crises convulsives, une aphasie et une dysgraphie.

Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme d'ICANS après administration de Columvi et traités rapidement le cas échéant. Il est impératif de conseiller aux patients de consulter immédiatement un médecin si des signes ou des symptômes apparaissent à tout moment (voir Carte patient ci-dessous).

Lors des premiers signes ou symptômes d'ICANS, il est nécessaire de mettre en œuvre une prise en charge conforme aux recommandations figurant au tableau 4. Le traitement par Columvi doit être interrompu ou arrêté définitivement selon les recommandations.

Carte patient

Le médecin prescripteur doit informer le patient du risque de SRC et d'ICANS et des signes et symptômes de SRC et d'ICANS. Il doit être recommandé aux patients de consulter un médecin immédiatement s'ils développent des signes et symptômes de SRC et d'ICANS. Une carte patient doit être remise aux patients et il doit leur être demandé de la porter sur eux en permanence. Cette carte décrit les symptômes du SRC et de l'ICANS qui, s'ils se manifestent, doivent inciter le patient à consulter immédiatement un médecin.

Interaction avec les médicaments métabolisés par le CYP450

Lors du relargage de cytokines associé à l'instauration du traitement par Columvi, il est possible d'observer une diminution de l'activité enzymatique des CYP450, entraînant des fluctuations des concentrations des médicaments administrés de façon concomitante. A l'instauration du traitement par Columvi, les patients en cours de traitement par un médicament métabolisé par le CYP450 à marge thérapeutique étroite doivent être surveillés, car les fluctuations de la concentration de ces médicaments associés peuvent entraîner une toxicité, une perte d'efficacité ou des événements indésirables (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Infections graves

Des infections graves (comme un sepsis et une pneumonie) sont survenues chez des patients traités par Columvi (voir rubrique Effets indésirables).

Columvi ne doit pas être administré à des patients présentant une infection active. L'utilisation de Columvi doit être envisagée avec prudence chez les patients présentant des antécédents d'infection chronique ou récurrente, chez ceux ayant des pathologies sous-jacentes susceptibles de les prédisposer aux infections, ou chez ceux ayant reçu un traitement immunosuppresseur antérieur significatif. Les patients doivent être surveillés avant et pendant le traitement par Columvi afin de détecter l'éventuelle apparition d'infections bactériennes, fongiques et virales (infection nouvelle ou réactivation) et ils doivent être traités de manière appropriée.

Columvi doit être suspendu temporairement en présence d'une infection active, jusqu'à la résolution de l'infection. Il doit être conseillé aux patients de consulter un médecin s'ils présentent des signes et symptômes évocateurs d'une infection.

Des cas de neutropénie fébrile ont été rapportés au cours du traitement par Columvi. Une infection doit être recherchée chez les patients présentant une neutropénie fébrile, et ils doivent être traités rapidement.

Poussée tumorale

Des cas de poussée tumorale ont été rapportés chez des patients recevant Columvi (voir rubrique Effets indésirables). Les manifestations incluaient une douleur localisée et un gonflement.

Compte tenu du mécanisme d'action de Columvi, la poussée tumorale est probablement due à l'influx de cellules T vers les sites tumoraux après l'administration de Columvi et elle peut simuler une progression de la maladie. La poussée tumorale ne signifie pas l'échec du traitement et elle ne représente pas une progression de la tumeur.

Il n'a pas été identifié de facteurs de risque spécifiques de la poussée tumorale. Mais il existe un risque accru de lésions et de morbidité en raison d'un effet de masse lié à la poussée tumorale chez les patients présentant des tumeurs volumineuses situées à proximité étroite des voies respiratoires et/ou d'un organe vital. Les patients traités par Columvi doivent être surveillés et évalués pour des poussées tumorales au niveau des organes vitaux et pris en charge selon les recommandations cliniques. L'administration de corticoïdes et d'antalgiques doit être envisagée pour traiter les poussées tumorales.

Syndrome de lyse tumorale

Des cas de syndrome de lyse tumorale (SLT) ont été rapportés chez des patients recevant Columvi (voir rubrique Effets indésirables). Les patients présentant une masse tumorale importante, des tumeurs proliférant rapidement, une altération de la fonction rénale ou une déshydratation sont exposés à un risque plus élevé de syndrome de lyse tumorale.

Les patients à risque doivent être surveillés étroitement par des tests cliniques et biologiques appropriés portant sur l'équilibre électrolytique, l'hydratation et la fonction rénale. Des mesures prophylactiques appropriées par anti-hyperuricémiques (par exemple, allopurinol ou rasburicase) et une hydratation adéquate doivent être envisagées avant le prétraitement par obinutuzumab et avant la perfusion de Columvi.

La prise en charge du SLT peut inclure une hydratation intensive, la correction des anomalies électrolytiques, un traitement anti-hyperuricémique et des soins de support.

Vaccination

La sécurité de l'administration de vaccins vivants pendant ou après le traitement par Columvi n'a pas été étudiée. La vaccination par des vaccins à virus vivants n'est pas recommandée pendant le traitement par Columvi.

Polysorbates

Ce médicament contient 1,25 mg de polysorbate 20 par flacon de 2,5 mL et 5 mg de polysorbate 20 par flacon de 10 mL, équivalant à 0,5 mg/mL.

Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) ont été le syndrome de relargage des cytokines, la neutropénie, l'anémie, la thrombopénie et le rash.

Les effets indésirables graves les plus fréquents rapportés chez ≥ 2 % des patients ont été le syndrome de relargage des cytokines (22,1 %), le sepsis (4,1 %), la COVID-19 (3,4 %), la poussée tumorale (3,4 %), la pneumonie COVID-19 (2,8 %), la neutropénie fébrile (2,1%), la neutropénie (2,1%) et l'épanchement pleural (2,1%).

Columvi a été arrêté définitivement en raison d'un effet indésirable chez 5,5 % des patients. Les effets indésirables les plus fréquents ayant conduit à l'arrêt définitif de Columvi ont été la COVID-19 (1,4 %) et la neutropénie (1,4 %).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables survenus chez des patients atteints d'un LDGCB réfractaire ou en rechute traités par Columvi en monothérapie (n =145) dans l'étude NP30179 sont énumérés dans le Tableau 5. Les patients ont reçu une médiane de 5 cycles de traitement par Columvi (intervalle : 1 à 13 cycles).

Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes MedDRA et par catégorie de fréquence. Les catégories de fréquence suivantes sont utilisées : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Tableau 5. Effets indésirables rapportés chez des patients atteints d'un LDGCB réfractaire ou en rechute traités par Columvi en monothérapie

Classe de systèmes d'organes	Effet indésirable	Tous les grades	Grade 3−4
Infections et infestations	Infections virales1	Très fréquent	Fréquent*
	Infections bactériennes2	Fréquent	Fréquent
	Infections des voies respiratoires supérieures3	Fréquent	Très rare**
	Sepsis4	Fréquent	Fréquent*
	Infections des voies respiratoires inférieures5	Fréquent	Très rare**
	Pneumonie	Fréquent	Peu fréquent
	Infection des voies urinaires6	Fréquent	Peu fréquent
	Infections fongiques7	Fréquent	Très rare**
Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (incluant kystes et polypes)	Poussée tumorale	Très fréquent	Fréquent
Affections hématologiques et du système lymphatique	Neutropénie	Très fréquent	Très fréquent
	Anémie	Très fréquent	Fréquent
	Thrombopénie	Très fréquent	Fréquent
	Lymphopénie	Fréquent	Fréquent
	Neutropénie fébrile8	Fréquent	Fréquent
Affections du système immunitaire	Syndrome de relargage des cytokines9	Très fréquent	Fréquent
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Hypophosphatémie	Très fréquent	Fréquent
	Hypomagnésémie	Très fréquent	Très rare**
	Hypocalcémie	Très fréquent	Très rare**
	Hypokaliémie	Très fréquent	Peu fréquent
	Hyponatrémie	Fréquent	Fréquent
	Syndrome de lyse tumorale	Fréquent	Fréquent
Affections psychiatriques	Etat confusionnel	Fréquent	Très rare**
Affections du système nerveux	Céphalée	Très fréquent	Très rare**
	Syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires10	Fréquent	Peu fréquent
	Somnolence	Fréquent	Peu fréquent
	Tremblements	Fréquent	Très rare**
	Myélite11	Peu fréquent	Peu fréquent
Affections gastrointestinales	Constipation	Très fréquent	Très rare**
	Diarrhée	Très fréquent	Très rare**
	Nausées	Très fréquent	Très rare**
	Hémorragie gastrointestinale12	Fréquent	Fréquent
	Vomissements	Fréquent	Très rare**
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Rash13	Très fréquent	Fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fièvre	Très fréquent	Très rare**
Investigations	Alanine aminotransférase augmentée	Fréquent	Fréquent
	Aspartate aminotransférase augmentée	Fréquent	Fréquent
	Phosphatases alcalines sanguines augmentées	Fréquent	Fréquent
	Gamma-glutamyltransférase augmentée	Fréquent	Fréquent
	Bilirubine sanguine augmentée	Fréquent	Peu Fréquent
	Enzymes hépatiques augmentées	Fréquent	Fréquent

* Des réactions de Grade 5 ont été rapportées. Voir les infections graves dans Description d'effets indésirables sélectionnés.

** Aucun événement de Grade 3-4 n'a été rapporté.

¹  Inclut : COVID-19, pneumonie COVID-19, zona, grippe et zona ophtalmique.

²  Inclut : infection de dispositif vasculaire, infection bactérienne, infection à Campylobacter, infection bactérienne des voies biliaires, infection bactérienne des voies urinaires, infection à Clostridium difficile, infection à Escherichia et péritonite.

³  Inclut : infection des voies respiratoires supérieures, sinusite, rhinopharyngite, sinusite chronique et rhinite.

⁴  Inclut : sepsis et choc septique.

⁵  Inclut : infection des voies respiratoires inférieures et bronchite.

⁶  Inclut : infection des voies urinaires et infection des voies urinaires à Escherichia.

⁷  Inclut : candidose œsophagienne et candidose buccale.

⁸  Inclut : neutropénie fébrile et infection neutropénique.

⁹  Basé sur la classification de consensus de l'ASTCT (Lee 2019).

¹⁰  ICANS basé sur Lee 2019 et se traduisant notamment par les symptômes suivants: somnolence, troubles cognitifs, état confusionnel, délire et désorientation.

¹¹  Une myélite est survenue simultanément avec le SRC.

¹²  Inclut : hémorragie gastro-intestinale, hémorragie du gros intestin et hémorragie gastrique.

¹³  Inclut : rash, rash prurigineux, rash maculo-papulaire, dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite exfoliative, érythème, érythème palmaire, prurit et rash érythémateux.

Description d'effets indésirables sélectionnés

Syndrome de relargage des cytokines

Dans l'étude NP30179, un SRC de tout grade (selon les critères de l'ASTCT) est survenu chez 67,6% des patients, un SRC de Grade 1 étant rapporté chez 50,3 % des patients, un SRC de Grade 2 chez 13,1 % des patients, un SRC de Grade 3 chez 2,8 % des patients et un SRC de Grade 4 chez 1,4 % des patients. Un SRC est survenu plus d'une fois chez 32,4 % (47/145) des patients ; 36/47 patients ont présenté plusieurs événements de SRC de Grade 1 uniquement. Aucun cas de SRC d'issue fatale n'a été observé. Le SRC s'est résolu chez tous les patients sauf un. Un patient a arrêté le traitement en raison d'un SRC.

Chez les patients présentant un SRC, les manifestations les plus fréquentes étaient : fièvre (99,0 %), tachycardie (25,5 %), hypotension artérielle (23,5 %), frissons (14,3 %) et hypoxie (12,2 %). Les événements de Grade 3 ou plus associés au SRC étaient : hypotension artérielle (3, 1%), hypoxie (3,1 %), fièvre (2,0 %) et tachycardie (2,0 %).

Un SRC de tout grade est survenu chez 54,5 % des patients après la première dose de 2,5 mg de

Columvi au Jour 8 du Cycle 1, avec un délai médian d'apparition (à partir du début de la perfusion) de

12,6 heures (intervalle : 5,2 à 50,8 heures) et une durée médiane de 31,8 heures (intervalle : 0,5 à 316,7 heures) ; chez 33,3 % des patients après la dose de 10 mg au Jour 15 du Cycle 1, avec un délai médian d'apparition de 26,8 heures (intervalle : 6,7 à 125,0 heures) et une durée médiane de 16,5 heures (intervalle : 0,3 à 109,2 heures) ; et chez 26,8 % des patients après la dose de 30 mg au Cycle 2, avec un délai médian d'apparition de 28,2 heures (intervalle : 15,0 à 44,2 heures) et une durée médiane de 18,9 heures (intervalle : 1,0 à 180,5 heures). Un SRC a été rapporté chez 0,9 % des patients au Cycle 3 et chez 2 % des patients au-delà du Cycle 3.

Un SRC de Grade _≥ 2 est survenu chez 12,4 % des patients après la première dose de Columvi (2,5 mg), avec un délai médian d'apparition de 9,7 heures (intervalle : 5,2 à 19,1 heures) et une durée médiane de 50,4 heures (intervalle : 6,5 à 316,7 heures). Après la dose de 10 mg de Columvi au

Jour 15 du Cycle 1, l'incidence des SRC de Grade _≥ 2 a diminué à 5,2 % des patients, avec un délai médian d'apparition de 26,2 heures (intervalle : 6,7 à 144,2 heures) et une durée médiane de

30,9 heures (intervalle : 3,7 à 227,2 heures). Un SRC de Grade _≥ 2 après l'administration de Columvi à la dose de 30 mg au Jour 1 du Cycle 2 est survenu chez un patient (0,8 %), avec un délai d'apparition de 15,0 heures et une durée de 44,8 heures. Aucun SRC de Grade _≥ 2 n'a été rapporté au-delà du Cycle 2.

Chez 145 patients, 7 (4,8 %) patients ont présenté des tests de la fonction hépatique élevés (ASAT et ALAT > 3 x LSN et/ou bilirubine totale > 2 x LSN) rapportés de manière concomitante avec un SRC (n = 6) ou avec une progression de la maladie (n = 1).

Parmi les 25 patients ayant présenté un SRC de Grade _≥ 2 après l'administration de Columvi, 22 (88,0 %) ont reçu du tocilizumab, 15 (60,0 %) ont reçu des corticoïdes et 14 (56,0 %) ont reçu à la fois du tocilizumab et des corticoïdes. Dix patients (40,0 %) ont reçu de l'oxygène. L'ensemble des 6 patients (24,0 %) avec un SRC de Grade 3 ou 4 ont reçu un seul vasopresseur.

Des hospitalisations en raison de la survenue d'un SRC après l'administration de Columvi ont eu lieu chez 22,1 % des patients et la durée médiane de l'hospitalisation rapportée était de 4 jours (intervalle : 2 à 15 jours).

Syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires

Des cas d'ICANS, y compris de grade 3 et au-delà, ont été signalés lors d'essais cliniques et depuis la commercialisation. Les manifestations cliniques les plus fréquentes de l'ICANS étaient les suivantes : confusion, diminution du niveau de conscience, désorientation, crises convulsives, aphasie et dysgraphie. Sur la base des données disponibles, l'apparition d'une toxicité neurologique était concomitante à la survenue d'un SRC dans la plupart des cas.

Le délai d'apparition observé de la majorité des ICANS était de 1 à 7 jours, avec une médiane de 2 jours après la dose la plus récente. Seuls quelques événements ont été signalés plus d'un mois après le début du traitement par Columvi.

Infections graves

Dans l'étude NP30179, des infections graves ont été rapportées chez 15,9 % des patients. Les infections graves les plus fréquentes rapportées chez ≥ 2 % des patients étaient les suivantes : sepsis (4,1 %), COVID-19 (3,4 %) et pneumonie COVID-19 (2,8 %). Des décès liés à une infection ont été rapportés chez 4,8 % des patients (dus à : sepsis, pneumonie COVID-19 et COVID-19). Quatre patients (2,8 %) ont présenté des infections graves de manière simultanée avec une neutropénie de Grade 3 ou 4.

Neutropénie

Des cas de neutropénie (incluant une diminution du nombre de neutrophiles) ont été rapportés chez 40% des patients et des cas de neutropénie sévère (Grade 3 ou 4) chez 29% des patients. Le délai médian d'apparition de la première neutropénie était de de 29 jours (intervalle : 1 à 203 jours). Une neutropénie prolongée (durant plus de 30 jours) est survenue chez 11,7 % des patients. La majorité des patients présentant une neutropénie (79,3 %) étaient traités par G-CSF. Une neutropénie fébrile a été rapportée chez 3,4 % des patients.

Poussée tumorale

Des cas de poussée tumorale ont été rapportés chez 11,7 % des patients, avec une poussée tumorale de Grade 2 chez 4,8 % des patients et une poussée tumorale de Grade 3 chez 2,8 % des patients. Il a été observé une poussée tumorale impliquant des ganglions lymphatiques de la tête et du cou et se traduisant par une douleur, et une poussée tumorale impliquant des ganglions lymphatiques du thorax avec des symptômes de type essoufflement dus au développement d'un épanchement pleural. La plupart des événements de poussée tumorale (16/17) sont survenus pendant le Cycle 1 et aucun événement de ce type n'a été rapporté au-delà du Cycle 2. Le délai médian d'apparition de la poussée tumorale de tout grade était de 2 jours (intervalle : 1 à 16 jours) et la durée médiane était de 3,5 jours (intervalle : 1 à 35 jours).

Parmi les 11 patients ayant présenté une poussée tumorale de Grade ≥ 2, 2 (18,2 %) patients ont reçu des antalgiques, 6 (54,5 %) patients ont reçu des corticoïdes et des antalgiques incluant des dérivés morphiniques, 1 (9,1 %) patient a reçu des corticoïdes et des antiémétiques et 2 (18,2 %) patients n'ont pas nécessité de traitement. Tous les événements de poussée tumorale ont été résolus, sauf chez un patient ayant présenté un événement de Grade _≥ 2. Aucun patient n'a arrêté le traitement en raison d'une poussée tumorale.

Syndrome de lyse tumorale

Un SLT a été rapporté chez 2 patients (1,4 %) ; il était de Grade 3 dans les deux cas. La durée médiane d'apparition du SLT était de 2 jours et la durée médiane était de 4 jours (intervalle : 3 à 5 jours).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Envisager la prise en charge du syndrome de lyse tumorale avec une hydratation intensive, une correction des anomalies électrolytiques, un traitement antihyperuricémique et des soins de support.
AVANT l'initiation du traitement :
- Informer les patients d'être bien hydratés.
- Prémédication par glucocorticoïde intraveineux, antalgique ou antipyrétique oral et antihistaminique.
- Assurer au moins 1 dose de tocilizumab  aux Cycles 1 et 2 de Columvi en cas de SRC. Garantir l'accès à une dose supplémentaire de tocilizumab dans les 8 heures suivant la précédente dose.
- Prendre en compte les risques et les bénéfices potentiels associés au traitement par Columvi des patients atteints d'un LDGCB CD20-négatif.
- Détection de signes et symptômes d'infections bactériennes, fongiques et virales (infection nouvelle ou réactivation).
SURVEILLANCE PENDANT le traitement :
- Initier le traitement selon le schéma d'escalade de dose afin de réduire le risque de syndrome de relargage des cytokines.
- Tout signes et symptômes d'un potentiel syndrome de relargage des cytokines (par exemple fièvre ≥ 38 °C, tachycardie, frissons, hypotension artérielle, hypoxie) chez tous les patients pendant la perfusion et pendant au moins 10 heures après la fin de la perfusion de la première dose de Columvi et après la fin de la perfusion chez les patients ayant présenté un SRC de Grade ≥ 2 lors de leur précédente perfusion. CONSEILLER aux patients de consulter un médecin en cas d'apparition de ces symptômes. REMETTRE au patient une carte patient à la porter sur eux en permanence. Cette carte décrit les symptômes de SRC qui, s'ils se manifestent, doivent inciter le patient à consulter immédiatement un médecin.
- Détection de signes et symptômes d'infections bactériennes, fongiques et virales (infection nouvelle ou réactivation).
- Poussées tumorales au niveau des organes vitaux : il existe un risque accru de lésions et de morbidité en raison d'un effet de masse lié à la poussée tumorale chez les patients présentant des tumeurs volumineuses situées à proximité étroite des voies respiratoires et/ou d'un organe vital. Envisager l'administration de corticoïdes et d'antalgiques pour traiter les poussées tumorales.
Utilisation concomitante de vaccins à virus vivants
La sécurité de l'administration de vaccins vivants pendant ou après le traitement par Columvi n'a pas été étudiée. La vaccination par des vaccins à virus vivants n'est pas recommandée pendant le traitement par Columvi.
INFORMER :
- Les patientes en âge de procréer d'utiliser une méthode de contraception efficace au cours du traitement et pendant au moins 2 mois après la dernière dose.
- Les patientes allaitantes d'interrompre l'allaitement au cours du traitement et pendant 2 mois après la dernière dose.

Femmes en âge de procréer/Contraception

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Columvi et pendant au moins 2 mois après la dernière dose de Columvi.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Columvi chez la femme enceinte. Aucune étude de toxicité sur la reproduction n'a été conduite chez l'animal (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Le glofitamab est une immunoglobuline G (IgG). Les IgG sont connues pour traverser le placenta. Compte tenu de son mécanisme d'action, il est probable que le glofitamab provoquera une déplétion des cellules B fœtales en cas d'administration à une femme enceinte.

Columvi n'est pas recommandé pendant la grossesse, ni chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. Les femmes recevant Columvi doivent être informées de sa nocivité potentielle pour le fœtus. Les femmes prenant ce médicament doivent contacter leur médecin traitant en cas de grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si le glofitamab est excrété dans le lait maternel. Aucune étude n'a été conduite pour évaluer l'impact du glofitamab sur la production de lait ou sa présence dans le lait maternel. Les IgG humaines sont connues pour être présentes dans le lait maternel. Le potentiel d'absorption du glofitamab et le potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités ne sont pas connus. Il doit être conseillé aux femmes d'interrompre l'allaitement pendant le traitement par Columvi et pendant 2 mois après la dernière dose de Columvi.

Fertilité

Aucune donnée sur la fertilité dans l'espèce humaine n'est disponible. Il n'a pas été mené d'études chez l'animal pour évaluer l'effet du glofitamab sur la fertilité (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Aucune interaction avec Columvi n'est attendue via les enzymes du cytochrome P450, d'autres enzymes métabolisantes ou des transporteurs.

En cas de relargage de cytokines associé à l'instauration du traitement par Columvi, il est possible d'observer une diminution de l'activité enzymatique des CYP450. Le risque d'interactions médicamenteuses est le plus élevé pendant la période d'une semaine suivant chacune des 2 premières doses de Columvi (c'est-à-dire, Jours 8 et 15 du Cycle 1) chez les patients recevant de manière concomitante des médicaments métabolisés par le CYP450 à marge thérapeutique étroite (par exemple, warfarine, ciclosporine). A l'instauration du traitement par Columvi, les patients en cours de traitement par un médicament métabolisé par le CYP450 à marge thérapeutique étroite doivent être surveillés.

Columvi doit être administré exclusivement sous la supervision d'un professionnel de santé expérimenté dans le diagnostic et le traitement des patients atteints de cancer et ayant accès à une assistance médicale appropriée pour gérer les réactions sévères associées au syndrome de relargage des cytokines (SRC) et au syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires (ICANS).

Au moins 1 dose de tocilizumab doit être disponible avant la perfusion de Columvi aux Cycles 1 et 2, cette dose pourrait être utilisée en cas de SRC. L'accès à une dose supplémentaire de tocilizumab dans les 8 heures suivant la précédente dose de tocilizumab doit être garanti (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Prétraitement par obinutuzumab

Tous les patients de l'étude NP30179 ont reçu une dose unique de 1 000 mg d'obinutuzumab en prétraitement au Jour 1 du Cycle 1 (7 jours avant le début du traitement par Columvi) afin de diminuer le nombre de cellules B circulantes et lymphoïdes (voir Tableau 2, Doses retardées ou manquées, et rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

L'obinutuzumab a été administré en perfusion intraveineuse à 50 mg/h. La vitesse de perfusion a été augmentée par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes, jusqu'à un maximum de 400 mg/h.

Se reporter aux informations complètes de prescription concernant l'obinutuzumab pour en savoir plus sur la prémédication, la préparation, l'administration et la prise en charge des effets indésirables de l'obinutuzumab.

Prémédication et prophylaxie

Prophylaxie du syndrome de relargage des cytokines

Columvi doit être administré à des patients bien hydratés. La prémédication recommandée pour le SRC (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi) est décrite dans le Tableau 1.

Tableau 1. Prémédication avant la perfusion de Columvi

Cycle de traitement (Jour)	Patients nécessitant une prémédication	Prémédication	Administration
Cycle 1 (Jour 8, Jour 15) ; Cycle 2 (Jour 1) ; Cycle 3 (Jour 1)	Tous les patients	Glucocorticoïde intraveineux[1]	Terminée au moins 1 heure avant la perfusion de Columvi
		Antalgique / antipyrétique oral[2] Antihistaminique[3]	Au moins 30 minutes avant la perfusion de Columvi
Toutes les perfusions ultérieures	Tous les patients	Antalgique / antipyrétique oral2 Antihistaminique3	Au moins 30 minutes avant la perfusion de Columvi
	Patients ayant présenté un SRC avec la dose précédente	Glucocorticoïde intraveineux1, [4]	Terminée au moins 1 heure avant la perfusion de Columvi

Posologie

L'administration de Columvi commence par un schéma d'escalade de dose (destiné à réduire le risque de SRC) jusqu'à atteindre la dose recommandée de 30 mg.

Schéma d'escalade de dose de Columvi

Columvi doit être administré en perfusion intraveineuse conformément au schéma d'escalade de dose jusqu'à atteindre la dose recommandée de 30 mg (comme indiqué dans le Tableau 2), une fois que le prétraitement par obinutuzumab au Jour 1 du Cycle 1 est terminé. Chaque cycle dure 21 jours.

Tableau 2. Schéma d'escalade de dose de Columvi en monothérapie pour les patients atteints d'un LDGCB réfractaire ou en rechute

Cycle de traitement, Jour		Dose de Columvi	Durée de la perfusion
Cycle 1 (Prétraitement et escalade de dose)	Jour 1	Prétraitement par obinutuzumab1
	Jour 8	2,5 mg	4 heures2
	Jour 15	10 mg
Cycle 2	Jour 1	30 mg
Cycle 3 à 12	Jour 1	30 mg	2 heures3

¹  Se reporter à « Prétraitementparobinutuzumab » ci-dessus.

²  Pour les patients présentant un SRC lors des administrations précédentes de Columvi, la durée de la perfusion peut être étendue jusqu'à 8 heures (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

³  À la discrétion du médecin, si la perfusion précédente a été bien tolérée. Si le patient a présenté un SRC lors d'une précédente administration, la durée de perfusion doit être maintenue à 4 heures.

Surveillance des patients

• Les signes et symptômes d'un potentiel SRC doivent être surveillés chez tous les patients pendant la perfusion et pendant au moins 10 heures après la fin de la perfusion de la première dose de Columvi (2,5 mg au Jour 8 du Cycle 1) (voir rubrique Effets indésirables).
• Les patients ayant présenté un SRC de Grade _≥ 2 lors de leur précédente perfusion doivent faire l'objet d'une surveillance après la fin de la perfusion (voir le Tableau 3 dans la rubrique Posologie et mode d'administration).

Tous les patients doivent être surveillés afin de détecter les signes et symptômes du SRC et du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires (ICANS) après administration de Columvi.

Tous les patients doivent être informés du risque, des signes et des symptômes du SRC et de l'ICANS. Il doit leur être conseillé de contacter un professionnel de santé immédiatement en cas d'apparition de signes et symptômes de SRC et/ou d'ICANS à tout moment (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Durée du traitement

La durée recommandée de traitement par Columvi est de 12 cycles au maximum, ou jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable. Chaque cycle dure 21 jours.

Doses retardées ou manquées

Pendant le schéma d'escalade de dose (administration hebdomadaire) :

• Après le prétraitement par obinutuzumab, si la dose de 2,5 mg de Columvi est retardée de plus d'1 semaine, le prétraitement par obinutuzumab doit être répété.
• Après la dose de 2,5 mg ou de 10 mg de Columvi, en cas d'intervalle entre 2 doses de Columvi compris entre 2 et 6 semaines, répéter la dernière dose de Columvi bien tolérée et reprendre le schéma d'escalade de dose prévu.
• Après la dose de 2,5 mg ou de 10 mg de Columvi, en cas d'intervalle entre 2 doses de Columvi de plus de 6 semaines, répéter le prétraitement par obinutuzumab et le schéma d'escalade de dose de Columvi (voir Cycle 1 dans le Tableau 2).

Après le Cycle 2 (dose de 30 mg) :

• En cas d'intervalle entre 2 cycles de Columvi de plus de 6 semaines, répéter le prétraitement par obinutuzumab et le schéma d'escalade de dose de Columvi (voir Cycle 1 dans le Tableau 2), puis reprendre le cycle de traitement prévu (dose de 30 mg).

Modifications de la dose

Aucune réduction de dose de Columvi n'est recommandée.

Prise en charge du syndrome de relargage des cytokines

Le syndrome de relargage des cytokines doit être identifié en se basant sur le tableau clinique (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables). Les autres causes de fièvre, d'hypoxie et d'hypotension artérielle, comme une infection ou un sepsis, doivent être recherchées. Si un SRC est suspecté, il doit être pris en charge conformément aux recommandations de prise en charge du SRC d'après la classification de l'ASTCT (American Society for Transplantation and Cellular Therapy : Société américaine de transplantation et de thérapie cellulaire) indiquées dans le Tableau 3.

Tableau 3. Classification et recommandations de prise en charge du SRC selon l'ASTCT

Grade1	Prise en charge du SRC	Pour la perfusion suivante prévue de Columvi
Grade 1 Fièvre ≥ 38 °C	Si un SRC se produit pendant la perfusion : • Interrompre la perfusion et traiter les symptômes • Après résolution des symptômes, redémarrer la perfusion à une vitesse plus lente • Si les symptômes réapparaissent, arrêter la perfusion en cours Si un SRC se produit après la perfusion : • Traiter les symptômes Si le SRC dure plus de 48 heures après la prise en charge des symptômes : • Envisager l'administration de corticoïdes3 • Envisager l'administration de tocilizumab4 Pour les SRC avec ICANS concomitants, voir tableau 4.	• S'assurer de la résolution des symptômes pendant au moins 72 heures avant la perfusion suivante • Envisager de ralentir la vitesse de perfusion2
Grade 2 Fièvre ≥ 38 °C et/ou hypotension artérielle ne nécessitant pas de vasopresseurs et/ou hypoxie nécessitant de l'oxygène à faible débit délivré par lunettes d'oxygénothérapie ou par un masque à oxygène	Si un SRC se produit pendant la perfusion : • Arrêter la perfusion en cours et traiter les symptômes • Administrer des corticoïdes3 • Envisager l'administration de tocilizumab4 Si un SRC se produit après la perfusion : • Traiter les symptômes • Administrer des corticoïdes3 • Envisager l'administration de tocilizumab4 Pour les SRC avec ICANS concomitants, voir tableau 4.	• S'assurer de la résolution des symptômes pendant au moins 72 heures avant la perfusion suivante • Envisager de ralentir la vitesse de perfusion2• Surveiller les patients après la perfusion5, 6
Pour le Grade 2 : Utilisation de tocilizumab Ne pas dépasser 3 doses de tocilizumab sur une période de 6 semaines. S'il n'a pas été utilisé de tocilizumab précédemment ou si 1 dose de tocilizumab a été utilisée au cours des 6 dernières semaines : • Administrer la première dose de tocilizumab4 • En l'absence d'amélioration dans les 8 heures, administrer une seconde dose de tocilizumab4 • Après 2 doses de tocilizumab, envisager un autre traitement anti-cytokinique et/ou un autre traitement immunosuppresseur Si 2 doses de tocilizumab ont été utilisées au cours des 6 dernières semaines : • Administrer une seule dose de tocilizumab4 • En l'absence d'amélioration dans les 8 heures, envisager un autre traitement anti-cytokinique et/ou un autre traitement immunosuppresseur
Grade[5]	Prise en charge du SRC	Pour la perfusion suivante prévue de Columvi
Grade 3 Fièvre ≥ 38 °C et/ou hypotension artérielle nécessitant un vasopresseur (avec ou sans vasopressine) et/ou hypoxie nécessitant de l'oxygène à haut débit par lunettes d'oxygénothérapie, masque à oxygène, masque sans réinhalation ou masque Venturi	Si un SRC se produit pendant la perfusion : •  Arrêter la perfusion en cours et traiter les symptômes •  Administrer des corticoïdes[6] • Administrer du tocilizumab[7] Si un SRC se produit après la perfusion : •  Traiter les symptômes •  Administrer des corticoïdes3• Administrer du tocilizumab4 Pour les SRC avec ICANS concomitants, voir tableau 4.	• S'assurer de la résolution des symptômes pendant au moins 72 heures avant la perfusion suivante • Envisager de ralentir la vitesse de perfusion2 • Surveiller les patients après la perfusion[8], [9] • Si un SRC de Grade ≥ 3 réapparaît lors de la perfusion suivante, stopper la perfusion immédiatement et arrêter définitivement Columvi
Grade 4 Fièvre ≥ 38 °C et/ou hypotension artérielle nécessitant plusieurs vasopresseurs (sauf vasopressine) et/ou hypoxie nécessitant de l'oxygène en pression positive (par exemple, CPAP, BiPAP, intubation et ventilation mécanique)	Si un SRC se produit pendant ou après la perfusion : • Arrêter définitivement Columvi et traiter les symptômes • Administrer des corticoïdes3 • Administrer du tocilizumab4 Pour les SRC avec ICANS concomitants, voir tableau 4.
Pour le Grade 3 et le Grade 4 : Utilisation de tocilizumab Ne pas dépasser 3 doses de tocilizumab sur une période de 6 semaines. S'il n'a pas été utilisé de tocilizumab précédemment ou si 1 dose de tocilizumab a été utilisée au cours des 6 dernières semaines : • Administrer la première dose de tocilizumab4 • En l'absence d'amélioration dans les 8 heures ou en cas de progression rapide du SRC, administrer une seconde dose de tocilizumab4 • Après 2 doses de tocilizumab, envisager un autre traitement anti-cytokiniquee et/ou un autre traitement immunosuppresseur Si 2 doses de tocilizumab ont été utilisées au cours des 6 dernières semaines : • Administrer une seule dose de tocilizumab4 • En l'absence d'amélioration dans les 8 heures ou en cas de progression rapide du SRC, envisager un autre traitement anti-cytokinique et/ou un autre traitement immunosuppresseur

Prise en charge du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires (ICANS) Dès le premier signe d'ICANS et en fonction du type et de la gravité, envisager un traitement symptomatique, une évaluation neurologique et l'interruption du traitement par Columvi (voir tableau 4). Écarter d'autres causes de symptômes neurologiques. En cas de suspicion d'ICANS, la prise en charge doit être conforme aux recommandations du tableau 4.

Tableau 4. Classification et recommandations de prise en charge de l'ICANS

Grade1	Symptômes présentés2	Prise en charge de l'ICANS
		SRC concomitant	Absence de SRC concomitant
Grade 1	Score ICE3 7-9 Ou niveau de conscience diminué4: se réveille spontanément	•  Mettre en œuvre la prise en charge du SRC selon le tableau 3. •  Surveiller les symptômes neurologiques et envisager une consultation et une évaluation en neurologie, à la discrétion du  médecin.	• Surveiller les symptômes neurologiques et envisager une consultation et une évaluation en neurologie, à la discrétion du médecin.
		Suspendre le traitement par Columvi jusqu'à résolution de l'ICANS. Envisager l'administration d'antiépileptiques non sédatifs (p. ex.: lévétiracétam) à des fins de prophylaxie des crises convul sives.
Grade 2	Score ICE3 3-6 Ou niveau de conscience diminué4: se réveille à la voix	• Administrer du tocilizumab conformément au tableau 3 relatif à la prise en charge du SRC. • En l'absence d'amélioration après le début du traitement par tocilizumab, administrer 10 mg de dexaméthasone5 par voie intraveineuse toutes les 6 heures si le patient n'est pas déjà sous corticoïdes. Continuer à utiliser la dexaméthasone jusqu'à résolution en symptômes de grade 1 ou moins, puis réduire progressivement le dosage.	• Administrer 10 mg de dexaméthasone5 par voie intraveineuse toutes les 6 heures. • Continuer à utiliser la dexaméthasone jusqu'à résolution en symptômes de grade 1 ou moins, puis réduire progressivement le dosage.
		Suspendre le traitement par Columvi jusqu'à résolution de l'ICANS. Envisager l'administration d'antiépileptiques non sédatifs (p. ex.: lévétiracétam) à des fins de prophylaxie des crises convulsives. Le cas échéant, envisager une consultation en neurologie et chez d'autres spécialistes en vue d'une évaluation plus approfondie.
Grade1	Symptômes présentés2	Prise en charge de l'ICANS
		SRC concomitant	Absence de SRC concomitant
Grade 3	Score ICE3 0-2 Ou niveau de conscience diminué4 : se réveille uniquement au stimulus tactile ; Ou crises convulsives4, soit : • toute crise clinique, focale ou généralisée qui se résout rapidement, ou • crises non convulsives à l'électroencéphalogramme (EEG) qui disparaissent à la suite d'une intervention ; Ou augmentation de la pression intracrânienne: œdème focal/local à la neuro-imagerie4	• Administrer du tocilizumab conformément au tableau 3 relatif à la prise en charge du SRC. • Administrer aussi 10 mg de dexaméthasone5 par voie intraveineuse avec la première dose de tocilizumab et répéter la dose toutes les 6 heures si le patient n'est pas déjà sous corticoïdes. Continuer à utiliser la dexaméthasone jusqu'à résolution en symptômes de grade 1 ou moins, puis réduire progressivement le dosage.	• Administrer 10 mg de dexaméthasone5 par voie intraveineuse toutes les 6 heures. • Continuer à utiliser la dexaméthasone jusqu'à résolution en symptômes de grade 1 ou moins, puis réduire progressivement le dosage.
		Suspendre le traitement par Columvi jusqu'à résolution de l'ICANS. Pour les ICANS de grade 3 qui ne s'améliorent pas dans les 7 jours, envisager l'arrêt définitif de Columvi. Envisager l'administration d'antiépileptiques non sédatifs (p. ex.: lévétiracétam) à des fins de prophylaxie des crises convulsives. Le cas échéant, envisager une consultation en neurologie et chez d'autres spécialistes en vue d'une évaluation plus approfondie.
Grade1	Symptômes présentés2	Prise en charge de l'ICANS
		SRC concomitant	Absence de SRC concomitant
Grade 4	Score ICE3 0 Ou niveau de conscience diminué4, soit : •  le patient n'est pas éveillé ou nécessite des stimuli tactiles vigoureux ou répétitifs pour s'éveiller, ou •  stupeur ou coma ; Ou crises convulsives4, soit : •  crise prolongée engageant le pronostic vital du patient (> 5 minutes), ou •  crises cliniques ou électriques répétitives sans retour à l'état initial entre les crises ; Ou troubles moteurs4: •  faiblesse motrice focale profonde, telle qu'une hémiparésie ou une paraparésie ; Ou augmentation de la pression intracrânienne/œdème cérébral4, avec signes/symptômes tels que : •  œdème cérébral diffus à la neuro-imagerie, ou •  postures de décérébration ou de décortication, ou •  paralysie du nerf crânien VI, ou •  œdème papillaire, ou •  triade de Cushing	• Administrer du tocilizumab conformément au tableau 3 relatif à la prise en charge du SRC. • Comme indiqué ci-dessus, ou envisager l'administration de 1 000 mg de méthylprednisolone par jour par voie intraveineuse avec la première dose de tocilizumab, et poursuivre l'administration de 1 000 mg de méthylprednisolone par jour par voie intraveineuse pendant 2 jours ou plus.	• Administrer 10 mg de dexaméthasone5 par voie intraveineuse toutes les 6 heures. • Continuer à utiliser la dexaméthasone jusqu'à résolution en symptômes de grade 1 ou moins, puis réduire progressivement le dosage. • Il est également possible d'envisager l'administration de 1 000 mg de méthylprednisolone par jour par voie intraveineuse pendant 3 jours ; si les symptômes s'améliorent, revenez à la prise en charge indiquée ci-dessus.
		Arrêtez définitivement Columvi. Envisager l'administration d'antiépileptiques non sédatifs (p. ex.: lévétiracétam) à des fins de prophylaxie des crises convulsives. Le cas échéant, envisager une consultation en neurologie et chez d'autres spécialistes en vue d'une évaluation plus approfondie. En cas d'augmentation de la pression intracrânienne/œdème cérébral, se référer aux recommandations institutionnelles de prise en charge.

¹  Critères de gradation consensuelle des ICANS de l'ASTCT (Lee 2019).

²  La prise en charge est déterminée par l'événement le plus grave, non imputable à toute autre cause. ³ Si le patient est éveillé et capable de faire l'objet d'une évaluation de l'encéphalopathie associée aux cellules effectrices immunitaires (ICE), évaluer les points suivants : Orientation (le patient peut citer l'année, le mois, la ville, l'hôpital = 4 points) ;

Désignation (le patient doit donner le nom de 3 objets, le médecin désigne p. ex. une horloge, un stylo, un bouton = 3 points) ;

Réalisation de consignes (p. ex., «montrez-moi deux doigts» ou «fermez les yeux et tirez la langue» = 1 point) ;

Écriture (aptitude à écrire une phrase standard = 1 point) ; Attention (compter à rebours et par 10 à partir de 100 = 1 point).

Si le patient n'est pas éveillé et ne peut faire l'objet d'aucune évaluation ICE (ICANS de grade 4) = 0 point.

⁴ Non imputable à toute autre cause.

⁵  Toutes les mentions d'administration de dexaméthasone font référence à de la dexaméthasone ou à des équivalents.

Populations particulières

Population âgée

Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale supérieure à la limite supérieure de la normale [LSN] et ≤ 1,5 x LSN ou aspartate transaminase [ASAT] > LSN). Columvi n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (CLCr _≥ 30 et < 90 mL/min). Columvi n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Columvi chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Columvi est administré uniquement par voie intraveineuse.

Columvi doit être dilué par un professionnel de santé en utilisant une technique aseptique, avant administration intraveineuse. Il doit être administré en perfusion intraveineuse via une ligne de perfusion dédiée.

Columvi ne doit pas être administré en injection rapide ou bolus intraveineux.

Pour les instructions concernant la dilution de Columvi avant administration, voir la rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation.

Durée de conservation :

Flacon non ouvert

30 mois.

Solution diluée pour perfusion intraveineuse

La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pendant un maximum de 72 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C et de 24 heures à 30 °C, suivis d'un temps de perfusion maximal de 8 heures.

D'un point de vue microbiologique, la solution diluée doit être utilisée immédiatement. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, les temps et conditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf si la dilution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Précautions particulières de conservation :

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique Durée de conservation.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation.

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté au cours des essais cliniques. En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes ou symptômes évocateurs d'effets indésirables et un traitement symptomatique approprié doit être instauré.

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, autres anticorps monoclonaux et conjugués anticorps-médicament, Code ATC : L01FX28

Mécanisme d'action

Le glofitamab est un anticorps monoclonal bispécifique se liant de manière bivalente au CD20 exprimé à la surface des cellules B et de manière monovalente au CD3 exprimé à la surface des cellules T. En se liant simultanément au CD20 sur les cellules B et au CD3 sur la cellule T, le glofitamab induit la formation d'une synapse immunologique, entraînant une puissante activation et prolifération des cellules T, la sécrétion de cytokines et le relargage de protéines cytolytiques conduisant à la lyse des cellules B exprimant le CD20.

Effets pharmacodynamiques

Dans l'étude NP30179, 84 % (84 /100) des patients présentaient déjà une déplétion en cellules B (< 70 cellules/µL) avant le prétraitement par obinutuzumab. Cette déplétion était de 100 % (94 /94) après le prétraitement par obinutuzumab avant l'initiation du traitement par Columvi ; et perdurait pendant le traitement par Columvi.

Pendant le Cycle 1 (schéma d'escalade de dose), des augmentations transitoires des taux plasmatiques d'IL-6 ont été observées 6 heures après la perfusion de Columvi ; ces taux restaient élevés 20 heures après la perfusion et sont revenus au niveau initial avant la perfusion suivante.

Électrophysiologie cardiaque

Dans l'étude NP30179, 16/145 patients ayant été exposés au glofitamab ont présenté une valeur QTc post-inclusion > 450 ms, dont un cas a été jugé cliniquement significatif par l'investigateur. Aucun patient n'a arrêté le traitement en raison d'une prolongation de l'intervalle QTc.

Efficacité et sécurité cliniques

LDGCB réfractaire ou en rechute

Un essai multicohorte, multicentrique, en ouvert (NP30179) a été conduit pour évaluer Columvi chez des patients présentant un lymphome non hodgkinien à cellules B réfractaire ou en rechute. Dans la cohorte LDGCB monobras en monothérapie (n = 108), les patients atteints d'un LDGCB réfractaire ou en rechute devaient avoir reçu au moins deux précédentes lignes de traitement systémique, incluant un anticorps monoclonal anti-CD20 et un agent de la famille des anthracyclines. Les patients présentant un lymphome folliculaire de Grade 3b et un syndrome de Richter n'étaient pas éligibles. Les patients devaient présenter un LDGCB CD20-positif, mais l'éligibilité au biomarqueur n'était pas exigée pour l'inclusion (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Dans cette étude étaient exclus les patients présentant un indice de performance ECOG ≥ 2, une cardiopathie significative (comme une maladie cardiaque de Classe III ou IV selon la New York Heart Association, un infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, une arythmie instable, un angor instable), une pneumopathie significativement active, une altération de la fonction rénale (CLCr < 50 mL/min avec une créatininémie élevée), une maladie auto-immune active nécessitant un traitement immunosuppresseur, une infection active (c'est-à-dire, EBV actif chronique, hépatite C aiguë ou chronique, hépatite B, VIH), une leucoencéphalopathie multifocale progressive, un lymphome du SNC ou une maladie du SNC passé(e) ou actuel(le), des antécédents de syndrome d'activation des macrophages / lymphohistiocytose hémophagocytaire, une précédente greffe allogénique de cellules souches, une précédente greffe d'organe, ou des transaminases hépatiques ≥ 3 × LSN.

Tous les patients ont reçu un prétraitement par obinutuzumab au Jour 1 du Cycle 1. Les patients ont reçu 2,5 mg de Columvi au Jour 8 du Cycle 1, 10 mg de Columvi au Jour 15 du Cycle 1 et 30 mg de Columvi au Jour 1 du Cycle 2, conformément au schéma d'escalade de dose. Les patients ont continué à recevoir 30 mg de Columvi au Jour 1 des Cycles 3 à 12. La durée de chaque cycle était de 21 jours. Les patients ont reçu une médiane de 5 cycles de traitement par Columvi (intervalle : 1 à 13 cycles), avec 34,7 % d'entre eux ayant reçu 8 cycles ou plus et 25,7 % ayant reçu 12 cycles de traitement par Columvi.

Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient les suivantes : âge médian 66 ans (intervalle : 21 à 90 ans) avec 53,7 % de patients âgés de 65 ans ou plus et 15,7 % âgés de 75 ans ou plus ; 69,4 % de patients de sexe masculin ; 74,1 % de type caucasien, 5,6 % de type asiatique et 0,9 % de type africain ou afro-américain ; 5,6 % de type Amérique latine; et un indice de performance ECOG de 0 (46,3 %) ou 1 (52,8 %). La plupart des patients (71,3 %) présentaient un LDGCB sans autre indication, 7,4 % un LDGCB transformé depuis un lymphome folliculaire, 8,3 % un lymphome à cellules B de haut grade (LCBHG) ou autre histologie transformée depuis un lymphome folliculaire, 7,4% un LCBHG, et 5,6 % un lymphome médiastinal primitif à cellules B (LMPCB). Le nombre médian de précédentes lignes de traitement était de 3 (intervalle : 2 à 7), avec 39,8 % des patients ayant reçu 2 précédentes lignes et 60,2 % ayant reçu 3 précédentes lignes de traitement ou plus. Tous les patients avaient reçu une précédente chimiothérapie (tous les patients recevaient un traitement alkylant et 98,1 % des patients recevaient un traitement par anthracycline) et tous les patients avaient reçu un précédent traitement par anticorps monoclonal anti-CD20 ; 35,2 % des patients avaient reçu un précédent traitement par CAR-T Cells et 16,7 % des patients avaient reçu une greffe autologue de cellules souches. La plupart des patients (89,8 %) présentaient une maladie réfractaire, 60,2 % des patients une maladie réfractaire primitive et 83,3 % des patients étaient réfractaires à leur dernière ligne de traitement.

Le critère principal d'efficacité était le taux de réponse complète (CR, complete response) évalué par un comité de revue indépendant (IRC), en utilisant les critères de Lugano de 2014. La durée médiane globale de suivi était de 15 mois (intervalle : 0 à 21 mois). Les critères secondaires d'efficacité incluaient le taux de réponse globale (ORR, overall response rate), la durée de réponse (DOR, duration of response), la durée de réponse complète (DOCR, duration of complete response) et le délai avant première réponse complète (TFCR, time to first complete response) évalués par l'IRC.

Les résultats d'efficacité sont résumés dans le Tableau 6.

Tableau 6. Résumé d'efficacité chez les patients atteints d'un LDGCB réfractaire ou en rechute

Critères d'évaluation de l'efficacité	Columvi N = 108
Réponse complète (CR)
Patients avec CR, n (%)	38 (35,2)
IC à 95 %	[26,24, 44,96]
Taux de réponse globale
Patients avec CR ou PR, n (%)	54 (50,0)
IC à 95 %	[40,22, 59,78]
Durée de réponse complète1
DOCR médiane, mois [IC à 95 %]	NE [18,4, NE]
Intervalle, mois	02−202
DOCR à 12 mois, % [IC à 95 %]3	74,6 [59,19, 89,93]
Durée de réponse4
Durée médiane, mois [IC à 95 %]	14,4 [8,6, NE]
Intervalle, mois	02−202
Délai avant première réponse complète
TFCR médian, jours [IC à 95 %]	42 [41, 47]
Intervalle, jours	31-308

IC = intervalle de confiance ; NE = non estimable ; PR, partial response, réponse partielle.

Un test d'hypothèse a été conduit sur le critère principal d'évaluation, le taux de CR évalué par l'IRC. ¹ La DOCR est définie comme l'intervalle entre la date de la première réponse complète et la progression de la maladie ou le décès quelle qu'en soit la cause.

²  Observations censurées.

³  Taux sans événements basés sur les estimations de Kaplan-Meier.

⁴  La DOR est définie comme l'intervalle entre la date de la première réponse (PR ou CR) et la progression de la maladie ou le décès quelle qu'en soit la cause.

Le suivi médian de la durée de réponse (DOR) était de 12,8 mois (intervalle : 0 à 20 mois).

Immunogénicité

Sur les 418 patients de l'étude NP30179, seulement deux (0,5 %) patients étaient négatifs pour les anticorps anti-glofitamab à l'inclusion et sont devenus positifs après le traitement. En raison du nombre limité de patients présentant des anticorps dirigés contre le glofitamab, aucune conclusion ne peut être tirée quant à un effet potentiel de l'immunogénicité sur l'efficacité ou la sécurité.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Columvi dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des néoplasmes à cellules B matures (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Autorisation conditionnelle

Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament.

Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues.

L'Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

Les analyses non compartimentales indiquent que la concentration sérique du glofitamab atteint le niveau maximal (C_max) à la fin de la perfusion et diminue de manière bi-exponentielle. Le glofitamab présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelle à la dose sur l'intervalle de doses étudiées (de 0,005 à 30 mg), indépendante du temps.

Absorption

Columvi est administré en perfusion intraveineuse. Le pic de concentration du glofitamab (C_max) était atteint à la fin de la perfusion.

Distribution

Après administration intraveineuse, le volume central de distribution était de 3,33 L, ce qui est proche du volume sérique total. Le volume périphérique de distribution était de 2,18 L.

Biotransformation

Le métabolisme du glofitamab n'a pas été étudié. Les anticorps sont éliminés principalement par catabolisme.

Élimination

Les données de concentration sérique du glofitamab en fonction du temps sont décrites par un modèle de pharmacocinétique de population à deux compartiments, incluant une clairance indépendante du temps et une clairance variant avec le temps.

La voie de clairance indépendante du temps était estimée à 0,602 L/jour et la voie de clairance variant avec le temps à 0,396 L/jour initialement, suivi d'une décroissance exponentielle avec le temps (K_des ~ 0,445/jour). La demi-vie de cette décroissance pour atteindre une clairance indépendante du temps a été estimée à 1,56 jours.

La demi-vie effective dans la phase linéaire (lorsque la clairance variant avec le temps est devenue négligeable) est de 6,54 jours (IC à 95 % : 3,74 ; 9,41) sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population.

Populations particulières

Population âgée

Aucune différence d'exposition au glofitamab n'a été notée chez les patients âgés de 65 ans et plus et ceux âgés de moins de 65 ans sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population.

Insuffisance rénale

L'analyse pharmacocinétique de population du glofitamab a montré que la clairance de la créatinine n'affecte pas la pharmacocinétique du glofitamab. La pharmacocinétique du glofitamab chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (CLCr _≥ 30 et < 90 mL/min) était similaire à celle des patients présentant une fonction rénale normale. Columvi n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Insuffisance hépatique

Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré qu'une insuffisance hépatique légère n'a pas d'incidence sur la pharmacocinétique du glofitamab. La pharmacocinétique du glofitamab chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale > LSN à ≤ 1,5 x LSN ou ASAT > LSN) était similaire à celle observée chez les patients ayant une fonction hépatique normale.

Columvi n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.

Effets de l'âge, du sexe et du poids corporel

Il n'a pas été observé de différence cliniquement significative de pharmacocinétique du glofitamab en fonction de l'âge (21 ans à 90 ans), du sexe et du poids corporel (31 kg à 148 kg).

Columvi a une influence importante sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

En raison du risque potentiel d'ICANS, les patients sous Columvi présentent un risque de diminution du niveau de conscience (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Il convient d'informer les patients d'éviter de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines dans les 48 heures suivant chacune des deux premières doses du schéma d'escalade de dose et en cas d'apparition de nouveaux symptômes d'ICANS (confusion, désorientation, diminution du niveau de conscience) et/ou de SRC (pyrexie, tachycardie, hypotension artérielle, frissons, hypoxie) jusqu'à la disparition des symptômes (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Aucune étude n'a été conduite pour établir le potentiel cancérogène et le potentiel mutagène du glofitamab.

Fertilité

Il n'a pas été mené d'étude de fertilité chez l'animal pour évaluer l'effet du glofitamab.

Toxicité sur la reproduction

Aucune étude de toxicité sur la reproduction et le développement n'a été réalisée chez l'animal pour évaluer l'effet du glofitamab. Compte tenu du faible transfert placentaire des anticorps durant le premier trimestre, du mécanisme d'action du glofitamab (déplétion des cellules B, activation des cellules T dépendant de la cible et relargage de cytokines), des données de sécurité disponibles sur le glofitamab et des données concernant d'autres anticorps anti-CD20, le risque de tératogénicité est faible. Une déplétion prolongée des cellules B peut conduire à une augmentation du risque d'infection opportuniste, pouvant provoquer une perte fœtale. Un SRC transitoire associé à l'administration de Columvi peut également être nocif pour le fœtus (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Toxicité systémique

Dans une étude menée chez des singes cynomolgus, les animaux ayant développé un SRC sévère après une seule dose intraveineuse de glofitamab (0,1 mg/kg) sans prétraitement par obinutuzumab présentaient des érosions du tractus gastro-intestinal et des infiltrats cellulaires inflammatoires dans la rate et les sinusoïdes du foie, ainsi que de manière sporadique dans certains autres organes. Ces infiltrats cellulaires inflammatoires étaient probablement secondaires à l'activation des cellules immunitaires induite par les cytokines. Le prétraitement par obinutuzumab a permis d'atténuer le relargage de cytokines induit par le glofitamab et les effets indésirables associés par une déplétion des cellules B dans le sang périphérique et les tissus lymphoïdes. Cela a permis d'administrer aux singes cynomolgus des doses de glofitamab au moins 10 fois supérieures (1 mg/kg), ce qui a conduit à une C_max jusqu'à 3,74 fois supérieure à la C_max humaine à la dose recommandée de 30 mg.

Toutes les observations avec le glofitamab étaient considérées comme des effets à médiation pharmacologique et réversibles. Aucune étude de plus de 4 semaines n'a été réalisée, car le glofitamab était hautement immunogène chez les singes cynomolgus et a conduit à une perte d'exposition et une perte d'effet pharmacologique.

Comme tous les patients atteints de LDGCB réfractaire ou en rechute qui vont être traités par Columvi ont déjà été exposés à un traitement anti-CD20, la majorité d'entre eux auront probablement de faibles taux de lymphocytes B circulants en raison des effets résiduels du précédent traitement anti-CD20, avant le traitement par obinutuzumab. Par conséquent, le modèle animal sans traitement préalable par rituximab (ou un autre anti-CD20) peut ne pas refléter pleinement le contexte clinique.

La solution diluée de Columvi peut être administrée en perfusion intraveineuse à l'aide d'une poche de perfusion ou d'une seringue.

Instructions pour la dilution

• Columvi ne contient pas de conservateur et est à usage unique.
• Columvi doit être dilué par un professionnel de santé en utilisant une technique aseptique, avant administration intraveineuse.
• Inspecter visuellement le flacon de Columvi pour s'assurer de l'absence de particule ou de coloration avant administration. Columvi est une solution incolore, limpide. Jeter le flacon si la solution est trouble, a changé de couleur ou si elle contient des particules visibles.
• Prélever le volume approprié de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) ou de solution injectable de chlorure de sodium à 4,5 mg/mL (0,45%), comme décrit dans le Tableau 7, de la poche de perfusion à l'aide d'une aiguille et seringue stériles, et l'éliminer.
• Prélever le volume requis de solution à diluer Columvi pour la dose prévue du flacon en utilisant une aiguille et une seringue stériles, et diluer dans la poche de perfusion (voir Tableau 7). Jeter tout le reliquat inutilisé restant dans le flacon.
• La concentration finale du glofitamab après dilution doit être comprise entre 0,1 mg/mL et 0,6 mg/mL.
• Retourner délicatement la poche de perfusion pour mélanger la solution, afin d'éviter la formation excessive de mousse. Ne pas agiter.
• Inspecter la poche de perfusion pour s'assurer de l'absence de particules et la jeter si des particules sont présentes.
• Avant le début de la perfusion intraveineuse, le contenu de la poche de perfusion doit être à température ambiante (25 °C).
• Lors de l'administration de Columvi avec une seringue de perfusion, prélever la totalité du contenu de la poche de perfusion dans une seringue. Une autre méthode avec deux seringues et un connecteur peut être utilisée pour préparer la dose pour la perfusion via un pousse-seringue.

Tableau 7. Dilution de Columvi pour perfusion

Dose de Columvi à administrer	Volume de la poche de perfusion	Volume de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) ou à 4,5 mg/mL (0,45%) à prélever et éliminer	Volume de solution à diluer Columvi à ajouter
2,5 mg	50 mL	27,5 mL	2,5 mL
	100 mL	77,5 mL	2,5 mL
10 mg	50 mL	10 mL	10 mL
	100 mL	10 mL	10 mL
30 mg	50 mL	30 mL	30 mL
	100 mL	30 mL	30 mL

Administration

Administrer uniquement en perfusion intraveineuse.

Ne pas administrer en injection rapide ou en bolus intraveineux.

Administrer en perfusion intraveineuse par une ligne de perfusion dédiée en utilisant une poche de perfusion ou une seringue de perfusion, reliée à une pompe, pendant un maximum de 8 heures.

La poche ou la seringue de perfusion de Columvi peut se vider avant que la durée de perfusion recommandée ne soit atteinte. Pour s'assurer que la dose complète de Columvi soit administrée, rincer la ligne de perfusion en remplaçant la poche ou la seringue de perfusion de Columvi vide par une poche ou une seringue de perfusion contenant une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou une solution injectable de chlorure de sodium à 4,5 mg/mL (0,45 %) raccordée à la même ligne de perfusion. Continuer la perfusion à la même vitesse jusqu'à ce que la durée de perfusion recommandée soit atteinte, conformément au Tableau 2.

Incompatibilités

Seule une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) ou 4,5 mg/mL (0,45%) doit être utilisée pour diluer Columvi, car les autres solvants n'ont pas été testés.

Lorsqu'il est dilué dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%), Columvi est compatible avec les poches de perfusion intraveineuse constituées de chlorure de polyvinyle (PVC), polyéthylène (PE), polypropylène (PP) ou polyoléfine non PVC. Lorsqu'il est dilué dans une solution injectable de chlorure de sodium à 4,5 mg/mL (0,45%), Columvi est compatible avec les poches de perfusion intraveineuse constituées de PVC.

Après dilution avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou 4,5 mg/mL (0,45 %), Columvi est compatible avec les seringues en PP.

Aucune incompatibilité n'a été observée avec les ensembles de perfusion dont les surfaces en contact avec le produit sont en polyuréthane (PUR), PVC, PE, polybutadiène (PBD), polyétheruréthane (PEU), polycarbonate (PC), silicone, polytétrafluoroéthylène (PTFE) ou acrylonitrile butadiène styrène (ABS), et les membranes de filtres en ligne constituées de polyéthersulfone (PES) ou de polysulfone. L'utilisation de filtres à membrane en ligne est facultative.

Élimination

Le flacon de Columvi est à usage unique.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Solution à diluer pour perfusion (concentré stérile).

Solution limpide, incolore, de pH 5,5 et d'osmolalité 270-350 mOsmol/kg.

Columvi 2,5 mg solution à diluer pour perfusion

2,5 mL de solution à diluer pour perfusion dans un flacon de 6 mL (verre incolore de Type I) avec bouchon (butylcaoutchouc).

Boîte de 1 flacon.

Columvi 10 mg solution à diluer pour perfusion

10 mL de solution à diluer pour perfusion dans un flacon de 15 mL (verre incolore de Type I) avec bouchon (butylcaoutchouc).

Boîte de 1 flacon.

Columvi 2,5 mg solution à diluer pour perfusion

Chaque flacon de 2,5 mL de solution à diluer contient 2,5 mg de glofitamab à une concentration de 1 mg/mL.

Columvi 10 mg solution à diluer pour perfusion

Chaque flacon de 10 mL de solution à diluer contient 10 mg de glofitamab à une concentration de 1 mg/mL.

Le glofitamab est un anticorps monoclonal bispécifique anti-CD20/ anti-CD3 humanisé produit dans des cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO) par la technologie de l'ADN recombinant.

Excipients à effet notoire :

Chaque flacon de 2,5 mL de Columvi contient 1,25 mg (0,5 mg/mL) de polysorbate 20. Chaque flacon de 10 mL de Columvi contient 5 mg (0,5 mg/mL) de polysorbate 20.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

L-histidine

Chlorhydrate de L-histidine monohydraté L-méthionine

Saccharose

Polysorbate 20 (E432)

Eau pour préparations injectables